Νέα μελέτη από το Stanford Medicine αποκαλύπτει ότι η αναστολή του ενζύμου LRRK2 μπορεί να αναζωογονήσει εγκεφαλικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη από τη νόσο Πάρκινσον, προσφέροντας ελπίδα για την επιβράδυνση ή ακόμα και την αναστροφή των συμπτωμάτων. Το ένζυμο αυτό, που επηρεάζεται από γενετικές μεταλλάξεις, διαταράσσει την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων, αλλά η χρήση του αναστολέα MLi-2 σε πειράματα με ποντίκια έδειξε πλήρη αποκατάσταση των κυτταρικών βλεφαρίδων και μείωση του στρες στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η έγκαιρη παρέμβαση μπορεί να βελτιώσει την εξέλιξη της νόσου και εξετάζουν τη δυνατότητα εφαρμογής της θεραπείας και σε άλλες μορφές της νόσου Πάρκινσον.

Πιο αναλυτικά

Νέα μελέτη δείχνει ότι η αναστολή ενός υπερδραστήριου ενζύμου μπορεί να επαναφέρει στη ζωή εγκεφαλικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη από τη νόσο Πάρκινσον. Αυτή η ανακάλυψη δείχνει έναν πιθανό τρόπο για την επιβράδυνση αλλά και για την αναστροφή των συμπτωμάτων μέσω της αποκατάστασης της επικοινωνίας των εγκεφαλικών κυττάρων.

Αναστολή ενζύμου αποκαθιστά νευρώνες σε γενετική μορφή της νόσου Πάρκινσον

Νέα μελέτη με επικεφαλής το Stanford Medicine δείχνει ότι η αναστολή ενός ενζύμου μπορεί να προστατεύσει νευρώνες που πεθαίνουν λόγω μιας μορφής νόσου Πάρκινσον που προκαλείται από μια μοναδική γενετική μετάλλαξη.

Η μετάλλαξη αυτή οδηγεί σε υπερδραστηριότητα του ενζύμου leucine-rich repeat kinase 2, ή LRRK2, η οποία αλλάζει τη δομή των εγκεφαλικών κυττάρων και διαταράσσει την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων που παράγουν το νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη και των κυττάρων στο ραβδωτό σώμα, μια περιοχή βαθιά στον εγκέφαλο που εμπλέκεται στην κίνηση, το κίνητρο και τη λήψη αποφάσεων.

«Τα ευρήματα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν ότι η αναστολή του ενζύμου LRRK2 θα μπορούσε να σταθεροποιήσει την εξέλιξη των συμπτωμάτων, εάν οι ασθενείς εντοπιστούν αρκετά νωρίς», αναφέρει η Αμερικανή νευροεπιστήμονας και καθηγήτρια Suzanne Pfeffer, PhD, σύμφωνα με το ScienceDaily.

Τι είναι το ένζυμο LRRK2;

Σύμφωνα με άρθρο του 2023 με τίτλο «Perspective on the current state of the LRRK2 field», οι συγγραφείς εξηγούν ότι σχεδόν δύο δεκαετίες έρευνας έχουν αποσαφηνίσει τη μοριακή δομή του LRRK2 και τις αλληλεπιδράσεις του, οδηγώντας στην ανάπτυξη βιοδεικτών για την παρακολούθηση της δραστηριότητάς του και δικαιολογώντας τη μελέτη του ως θεραπευτικού στόχου.

Το άρθρο επισημαίνει επίσης ότι το LRRK2 έχει ρόλους πέρα από τον εγκέφαλο – σε ιστούς όπως το έντερο και τα ανοσοκύτταρα – κάτι που υποδηλώνει ότι μπορεί να συμβάλλει σε παθολογικές διεργασίες και στο περιφερικό νευρικό σύστημα.

Το LRRK2 (Leucine‑Rich Repeat Kinase 2) είναι ένα μεγάλο, πολυεργαλειακό ένζυμο-πρωτεΐνη που λειτουργεί σαν διακόπτης μέσα στα κύτταρα – μπορεί να προσθέτει φωσφορικές ομάδες σε άλλες πρωτεΐνες (κινάση) ή να δεσμεύει και να διασπά GTP (GTPάση). Συμβάλλει στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών λειτουργιών:

• Κυστίδια και οργανίδια: Το LRRK2 επηρεάζει μικρές πρωτεΐνες Rab ώστε να ελέγχει την κίνηση «πακέτων» μέσα στα κύτταρα και βοηθά στη διατήρηση δομών όπως τα λυσοσώματα (τα «κέντρα ανακύκλωσης» των κυττάρων).
• Κυτταρικός καθαρισμός (αυτοφαγία): Συμμετέχει στην ανακύκλωση κατεστραμμένων κυτταρικών μερών και πρωτεϊνών.
• Ανοσοποιητικό: Εντοπίζεται σε ανοσοκύτταρα και βοηθά στον έλεγχο της φλεγμονής και της απόκρισης σε λοιμώξεις.
• ‘Εχει συνεθεί με νόσο: Ορισμένες μεταλλάξεις στο LRRK2 σχετίζονται με τη νόσο Πάρκινσον και φλεγμονώδεις νόσους όπως η Crohn’s.

Η αναστολή του LRRK2 επιβραδύνει την εξέλιξη των συμπτωμάτων

«Τα ευρήματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι η αναστολή του ενζύμου LRRK2 θα μπορούσε να σταθεροποιήσει την εξέλιξη των συμπτωμάτων εάν οι ασθενείς εντοπιστούν αρκετά νωρίς», ανέφερε η Suzanne Pfeffer, PhD, καθηγήτρια Βιοχημείας και κάτοχος της έδρας Emma Pfeiffer Merner στις Ιατρικές Επιστήμες. Οι ερευνητές μπορούν να μετριάσουν την υπερδραστηριότητα του LRRK2 χρησιμοποιώντας τον αναστολέα της πρωτεϊνικής κινάσης LRRK2 MLi-2 – ένα μόριο που προσκολλάται στο ένζυμο και μειώνει τη δραστηριότητά του.

Η Pfeffer πρόσθεσε ότι, επειδή η γενετική μετάλλαξη δεν είναι ο μόνος τρόπος να προκληθεί υπερδραστηριότητα του LRRK2, η θεραπεία με αναστολείς ίσως να βοηθήσει και σε άλλους τύπους νόσου Πάρκινσον ή ακόμη και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Η Pfeffer είναι η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης που δημοσιεύθηκε στο Science Signaling την 1η Ιουλίου. Ο Αμερικανός Ebsy Jaimon, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στη Βιοχημεία, είναι ο πρώτος συγγραφέας. Το έργο αποτελεί μέρος μακρόχρονης συνεργασίας με τον Βρετανό Dario Alessi, PhD, στο Πανεπιστήμιο του Dundee στη Σκωτία.

Κυτταρικές κεραίες

Περίπου 1 στις 4 περιπτώσεις Πάρκινσον προκαλούνται από γονιδιακές μεταλλάξεις – και μία από τις συχνότερες πυροδοτεί υπερδραστηριότητα του ενζύμου LRRK2. Όταν συμβαίνει αυτό, τα εγκεφαλικά κύτταρα χάνουν τις πρωτοταγείς τους βλεφαρίδες, που μοιάζουν με μικροσκοπικές κεραίες και χρησιμεύουν στην αποστολή και λήψη σημάτων. «Ένα κύτταρο που έχει χάσει τις πρωτοταγείς του βλεφαρίδες είναι σαν το κινητό σας όταν το δίκτυο έχει πέσει – δεν έρχονται μηνύματα ούτε στέλνονται».

Σε έναν υγιή εγκέφαλο, οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες σε μια περιοχή που ονομάζεται μέλαινα ουσία στέλνουν σήματα στο ραβδωτό σώμα μέσω μακριών αποφυάδων που λέγονται άξονες. Αυτά τα σήματα βοηθούν νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα υποστήριξης να επικοινωνούν και να λειτουργούν σωστά.

Όταν οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες στρεσάρονται, στέλνουν ένα σήμα που ονομάζεται sonic hedgehog. Σε απόκριση, ορισμένα κύτταρα στο ραβδωτό σώμα παράγουν νευροπροστατευτικούς παράγοντες – πρωτεΐνες που προστατεύουν τα εγκεφαλικά κύτταρα από τη φθορά. Όμως όταν το LRRK2 είναι υπερδραστήριο, εκείνα τα κύτταρα χάνουν τις βλεφαρίδες τους και δεν μπορούν να λάβουν το σήμα. Ως αποτέλεσμα, οι προστατευτικές πρωτεΐνες δεν παράγονται και ο εγκέφαλος γίνεται πιο ευάλωτος.

«Πολλές διαδικασίες που είναι απαραίτητες για την επιβίωση των κυττάρων ρυθμίζονται μέσω των βλεφαρίδων που στέλνουν και λαμβάνουν σήματα. Τα κύτταρα στο ραβδωτό σώμα που εκκρίνουν νευροπροστατευτικούς παράγοντες σε απόκριση στα σήματα hedgehog χρειάζονται επίσης το hedgehog για να επιβιώσουν. Πιστεύουμε ότι όταν τα κύτταρα έχουν χάσει τις βλεφαρίδες τους, βρίσκονται και τα ίδια σε πορεία θανάτου επειδή χρειάζονται τις βλεφαρίδες για να λαμβάνουν τα σήματα που τα διατηρούν ζωντανά», εξήγησε η Pfeffer.

Αποκατάσταση των βλεφαρίδων: Ένα απροσδόκητο εύρημα

Ο στόχος της μελέτης ήταν να διαπιστωθεί εάν ο αναστολέας LRRK2 MLi-2 μπορούσε να αναιρέσει τις επιδράσεις ενός υπερδραστήριου ενζύμου LRRK2. Αρχικά, οι επιστήμονες δεν ήταν σίγουροι αν τα εγκεφαλικά κύτταρα μπορούσαν να αναπτύξουν ξανά τις πρωτοταγείς τους βλεφαρίδες, δεδομένου ότι οι νευρώνες και τα γλοιακά κύτταρα που μελετήθηκαν ήταν πλήρως ανεπτυγμένα και δεν διαιρούνταν πλέον.

Έδωσαν στα ποντίκια με τη μετάλλαξη LRRK2 το φάρμακο για δύο εβδομάδες, αλλά δεν υπήρξε καμία αλλαγή. Έπειτα, εμπνευσμένοι από άλλες μελέτες που έδειχναν ότι οι βλεφαρίδες στα εγκεφαλικά κύτταρα που ρυθμίζουν τον ύπνο μεγαλώνουν κάθε 12 ώρες, δοκίμασαν ξανά – αυτή τη φορά ταΐζοντας τα ποντίκια με τον αναστολέα για τρεις μήνες.

«Τα ευρήματα ότι και άλλα μη διαιρούμενα κύτταρα αναπτύσσουν βλεφαρίδες μάς έκαναν να συνειδητοποιήσουμε ότι ήταν θεωρητικά δυνατό να λειτουργήσει ο αναστολέας», είπε η Pfeffer.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Μετά από τρεις μήνες, ο αριθμός των εγκεφαλικών κυττάρων με πρωτοταγείς βλεφαρίδες σε ποντίκια με τη μετάλλαξη ήταν ίδιος με αυτόν των υγιών ποντικιών. Η επικοινωνία μεταξύ των ντοπαμινεργικών νευρώνων και του ραβδωτού σώματος αποκαταστάθηκε, σαν να αποκτούσε το κινητό πλήρες σήμα μετά από αδύναμη σύνδεση. Τα κύτταρα άρχισαν να παράγουν νευροπροστατευτικούς παράγοντες, οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες παρουσίασαν λιγότερο στρες και τα νευρικά τους άκρα ξεκίνησαν να αναρρώνουν.

«Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι ίσως είναι δυνατό όχι μόνο να σταθεροποιηθεί, αλλά και να βελτιωθεί η κατάσταση των ασθενών με νόσο Πάρκινσον», δήλωσε η Pfeffer. Επειδή τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον ξεκινούν πολλά χρόνια πριν εμφανιστεί το τρέμουλο, η Pfeffer ελπίζει πως τα άτομα με τη μετάλλαξη LRRK2 μπορούν να ξεκινήσουν θεραπεία έγκαιρα. Η ομάδα σχεδιάζει τώρα να ελέγξει εάν αυτή η θεραπεία θα μπορούσε να βοηθήσει και σε άλλες μορφές της νόσου Πάρκινσον.

«Είμαστε ενθουσιασμένοι με αυτά τα ευρήματα. Υποδεικνύουν ότι αυτή η προσέγγιση έχει μεγάλες προοπτικές να βοηθήσει τους ασθενείς αποκαθιστώντας τη νευρωνική δραστηριότητα σε αυτό το εγκεφαλικό κύκλωμα», δήλωσε η Pfeffer.

Το άρθρο συνοπτικά

• Η αναστολή του ενζύμου LRRK2 αποκατέστησε την επικοινωνία των εγκεφαλικών κυττάρων και μείωσε το στρες στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες.
• Το ένζυμο LRRK2 εμπλέκεται σε γενετική μορφή της νόσου Πάρκινσον, αλλά πιθανόν και σε άλλες μορφές ή νευροεκφυλιστικές παθήσεις.
• Πειράματα σε ποντίκια έδειξαν πλήρη αποκατάσταση των κυτταρικών βλεφαρίδων μετά από τρίμηνη θεραπεία με τον αναστολέα MLi-2.
• Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι η έγκαιρη παρέμβαση μπορεί να σταθεροποιήσει ή και να βελτιώσει την εξέλιξη της νόσου.

Πηγή: oloygeia.gr