Ο Κωνσταντίνος γεννήθηκε στις 9 Φεβρουαρίου 1404 ή, κατ’ άλλους, στις 7 Φεβρουαρίου 1405. Ήταν το όγδοο τέκνο του αυτοκράτορα Μανουήλ Παλαιολόγου και της Ειρήνης Δραγάση Παλαιολόγου.
Από νωρίς ανέλαβε δράση, στο πλευρό των αδελφών του, του μετέπειτα αυτοκράτορα Ιωάννη, και του Θεοδώρου, δεσπότη του Μυστρά.
Το 1417 οι Παλαιολόγοι εκστράτευσαν κατά του Φράγκου ηγεμόνα της δυτικής Πελοποννήσου Κεντουριώνα Ζακκάρια, τον οποίο και νίκησαν και ανάγκασαν να τους παραδώσει μέρος από τις κτήσεις του.
Ο νεαρός Κωνσταντίνος στο διάστημα αυτό εκπαιδευόταν στα πολεμικά και στα της διακυβέρνησης του κράτους.
Το 1423, σε ηλικία 19 μόλις ετών, ανέλαβε συνδεσπότης στο πλευρό του αδελφού του Θεοδώρου.
Παρέμεινε δεσπότης έως τα τέλη του 1448, με ένα μικρό διάλειμμα, όταν ορίστηκε άρχοντας των πόλεων Αγχιάλου και Μεσημβρίας στη θρακική ακτή του Ευξείνου Πόντου.
Το 1448 χρίστηκε διάδοχος του θανόντα αυτοκράτορα Ιωάννη. Στο διάστημα αυτό των 25 ετών, ο Κωνσταντίνος αναδείχτηκε στη μεγαλύτερη στρατιωτική φυσιογνωμία της Αυτοκρατορίας τα σκληρά εκείνα χρόνια. Γι’ αυτό άλλωστε κέρδισε και το προσωνύμιο «δράκος» από τους υπηκόους του.
Το 1424 ο Ιωάννης Παλαιολόγος αναγκάστηκε να γίνει φόρου υποτελής στο σουλτάνο Μουράτ, παραδίδοντάς του και τις βυζαντινοκρατούμενες πόλεις των ακτών του Ευξείνου Πόντου.
Τότε ο Κωνσταντίνος πήγε στο Μυστρά, όπου με τη σύμφωνη γνώμη του αυτοκράτορα Ιωάννη και των αρχόντων του τόπου ανέλαβε αυτός τη διακυβέρνηση της Πελοποννήσου, ενώ οι αδελφοί του Θεόδωρος και Θωμάς ανέλαβαν τη διακυβέρνηση της νότιας και ανατολικής Πελοποννήσου αντίστοιχα.
Αμέσως μόλις ανέλαβε τα ηνία της διακυβέρνησης, ο Κωνσταντίνος αποφάσισε να ξεκαθαρίσει μια και καλή την Πελοπόννησο από τους Φράγκους. 
Την 1η Μαΐου 1428 τα στρατεύματά του κατέλαβαν τη Γλαρέντζα, έδρα της ηγεμονίας των Ζακκάρια, καταλύοντας το φραγκικό πριγκιπάτο του «Μορέως» που είχε ιδρυθεί το 1205.
Μόνο η Πάτρα απέμεινε σε φραγκικά χέρια, ως φέουδο μάλιστα του ιδίου του πάπα. Οι αδελφοί Παλαιολόγοι επιτέθηκαν κατά των Πατρών και κατέλαβαν την πόλη, περιορίζοντας τους Φράγκους στην ακρόπολη.
Οι παπικοί τότε ζήτησαν την προστασία των Τούρκων, στους οποίους παραχώρησαν και την επικυριαρχία της Πάτρας.
Πριν έρθουν όμως τουρκικές ενισχύσεις οι άντρες του Κωνσταντίνου, με μια συντονισμένη επίθεση, έκαμψαν την άμυνα των Λατίνων και ύψωσαν τη σημαία με το δικέφαλο στους πύργους της πόλεως την 5η Ιουνίου 1429.
Οι Τούρκοι πάντως δεν αποδέχτηκαν το γεγονός και ως επικυρίαρχοι αξίωσαν την αποχώρηση των Ελλήνων από την πόλη και την απόδοσή της στους Φράγκους. Ο Κωνσταντίνος τότε έστειλε στη σουλτανική αυλή τον έμπιστό του Φραντζή (ή Σφραντζή), ο οποίος με δωροδοκίες και διπλωματικούς ελιγμούς έπεισε τους Τούρκους ότι δεν άξιζε να υποστηρίζουν τους Φράγκους.
Οι επιτυχίες αυτές του Κωνσταντίνου, σε στρατιωτικό και διπλωματικό επίπεδο, είχαν ως αποτέλεσμα την ενοποίηση ολοκλήρης της Πελοποννήσου υπό ελληνική διοίκηση ύστερα από 220 έτη φραγκικής κατοχής.
Το γεγονός αυτό ήταν ιδιαιτέρως σημαντικό, αν ληφθεί υπόψη και η δεινή θέση της αυτοκρατορίας, τα εδάφη της οποίας περιλάμβαναν μόνο την Κωνσταντινούπολη, και αυτή κυκλωμένη από τουρκικές κτήσεις.
Η ελεύθερη πλέον Πελοπόννησος θα μπορούσε να καταστεί το κέντρο της αναγέννησης του ελληνισμού, από το οποίο θα ξεπηδούσε η φλόγα της απελευθέρωσης και των άλλων σκλαβωμένων περιοχών.
Οι επιτυχίες αυτές έκαναν τον Κωνσταντίνο τολμηρότερο. Τότε συνέλαβε το σχέδιο απελευθέρωσης ολόκληρης της Ελλάδας από τον τουρκικό ζυγό. Η πρώτη απόπειρα έγινε το 1434.
Το έτος αυτό πέθανε ο Φλωρεντίνος δούκας των Αθηνών Αντώνιος Ατζαγιόλι. Ο Κωνσταντίνος άδραξε την ευκαιρία και επιχείρησε να έρθει σε συνεννόηση με την Ελληνίδα χήρα του, Μαρία Μελισσηνή, και τον πρωτοσύμβουλό της, Χαλκοκονδύλη. Παράλληλα ο Φραντζής, επικεφαλής στρατεύματος, βάδισε προς την Αθήνα.
Τότε όμως επενέβη ο ανιψιός τού θανόντος, Νέριο Ατζαγιόλι, ο οποίος και κατέλαβε την αρχή, με την υποστήριξη των Τούρκων. Το επόμενο έτος ο αυτοκράτορας Ιωάννης κάλεσε τον Κωνσταντίνο στην Πόλη και του ανέθεσε τα καθήκοντα του αντιβασιλιά, ενώ ο άτυχος αυτοκράτορας κίνησε για την Ευρώπη ελπίζοντας στην υποστήριξη των δυτικών.
Συνέπεια του ταξιδιού του ήταν και η διαβόητη σύνοδος της Φλωρεντίας (1439), βάσει της οποίας ο αυτοκράτορας υπέτασσε την ορθοδοξία στην παπική δεσποτεία, με αντάλλαγμα την υποστήριξη των Δυτικών στον αγώνα ζωής που έδινε η αυτοκρατορία κατά των Τούρκων. 
Ο Κωνσταντίνος κυβέρνησε το κράτος επί έξι έτη, έως ότου ο αδελφός του επέστρεψε από την Ευρώπη άπρακτος, έχοντας λάβει μόνο συμβουλές και αόριστες υποσχέσεις, οι οποίες άλλωστε δεν θα υλοποιούνταν ποτέ, όχι γιατί δεν υπήρχε η δυνατότητα, αλλά γιατί δεν υπήρχε η διάθεση.
Και η διάθεση δεν υπήρχε όχι μόνο γιατί, όπως ορισμένοι υποστηρίζουν, οι φανατικοί ορθόδοξοι Βυζαντινοί Έλληνες δεν ήθελαν να υποταχτούν στην παπική εξουσία, αλλά γιατί τόσο οι ανταγωνισμοί μεταξύ των κρατών της Δύσης, όσο και τα οικονομικά τους συμφέροντα επέβαλαν να μην ενισχύσουν τους Έλληνες.
Εκείνη την εποχή η Αγγλία και η Γαλλία πολεμούσαν σκληρά μεταξύ τους (Εκατονταετής Πόλεμος), ενώ και οι ιταλικές ναυτικές δημοκρατίες βρίσκονταν σε τόσο έντονο μεταξύ τους εμπορικό ανταγωνισμό, ώστε το μόνο που τους ενδιέφερε ήταν να κερδίσουν προς όφελός τους αγορές και μόνο.
Από την άλλη πλευρά, οι ιταλικές ναυτικές δημοκρατίες είχαν κάθε συμφέρον να μην ξαναδούν τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία ισχυρή, ικανή να αμφισβητήσει τα ναυτικά τους πρωτεία.
Σε όλο το διάστημα του 13ου και 14ου αιώνα είχαν εργαστεί φιλότιμα προς την κατεύθυνση της ναυτικής καταβαράθρωσης του Βυζαντίου.
Είναι χαρακτηριστικό ότι την εποχή της άλωσης το σύνολο σχεδόν των τελωνειακών δασμών για την εισαγωγή εμπορευμάτων στην Ευρώπη μέσω Κωνσταντινουπόλεως εισπράττονταν από τους Γενουάτες του Γαλατά (Πέραν) και από τους Ενετούς. Από τη στιγμή λοιπόν που Ιταλοί απομυζούσαν οικονομικά το Βυζάντιο, δεν είχαν κανέναν λόγο να επιδιώκουν την ισχυροποίησή του.
Επιθυμούσαν φυσικά να παραμείνει η Πόλη σε ελληνικά χέρια, κυρίως γιατί εάν κυριευόταν από τους Τούρκους, οι τελευταίοι να αναθεωρούσαν τις οικονομικές συμφωνίες. Το ενδεχόμενο όμως υποταγής του Βυζαντίου στους Τούρκους φαινόταν σχετικά μακρινό στους Δυτικούς, ακόμα και στους Ιταλούς, οι οποίοι είχαν άμεση επαφή με την Ανατολή.
Οι Τούρκοι, παντελώς άσχετοι με τα της θαλάσσης όπως υποστήριζαν, δεν μπορούσαν να καταλάβουν την Πόλη χωρίς στόλο.
Ο τρίτος φαινομενικά ισχυρός πόλος εξουσίας της πρώιμης αναγεννησιακής Ευρώπης, ο πάπας, επιθυμούσε να ενισχύσει το καταρρέον Βυζάντιο, αποσκοπώντας στην υποταγή της Ορθόδοξης Εκκλησίας στις προσταγές του.
Παρ’ όλα αυτά, και ανεξάρτητα από το πόσο ειλικρινά το επιθυμούσε, στην πράξη δεν ήταν σε θέση να κάνει και σπουδαία πράγματα.
Είχε πλέον περάσει η εποχή που στο κέλευσμα του πάπα, χιλιάδες Δυτικοευρωπαίοι έσπευδαν να πολεμήσουν για την «πίστη».
Όπως είπε και ο Στάλιν αιώνες αργότερα: «Καλός είναι ο πάπας, αλλά πόσες μεραρχίες έχει;» Και στη δεδομένη χρονική στιγμή ο πάπας δεν είχε ούτε μεραρχίες ούτε σοβαρή επιρροή στα πολιτικά πράγματα της δυτικής Ευρώπης.
Όσον αφορά στις ελληνικές δυνάμεις, θα μπορούσαμε να πούμε ότι ήταν υπερβολικά περιορισμένες. Με ελάχιστα έσοδα, αποκομμένη από τον υπόλοιπο κόσμο, μοναχικό νησί χαμένο μέσα στην αλλόπιστη θάλασσα, η Πόλη δεν διέθετε πλέον ούτε την παλαιά αίγλη και λάμψη ούτε την αναγκαία για την επιβίωσή της, υπό τις κρατούσες συνθήκες, στρατιωτική ισχύ.
Το σύνολο των τακτικών δυνάμεων που είχαν στη διάθεση τους οι τελευταίοι Παλαιολόγοι αυτοκράτορες δεν ξεπέρασε τους 3.000 άντρες επί Ανδρόνικου Γ΄. Σταδιακά, ο αριθμός αυτός μειώθηκε κι άλλο. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η εκστρατεία του Βουσικό στην Ανατολή. Ο Γάλλος Βουσικό μισθώθηκε μαζί με 100 ιππείς και 1.000 πεζούς από τον αυτοκράτορα Μανουήλ Παλαιολόγο το 1398.
Με αυτούς τους ελάχιστους αλλά καλά εξοπλισμένους και εμπειροπόλεμους άντρες, ο Βουσικό σχεδόν εκκαθάρισε τη Θράκη από τους Τούρκους.
Ελλείψει οικονομικών πόρων όμως αποχώρησε το επόμενο έτος για τη Γαλλία. Σε τέτοια κατάπτωση είχε φθάσει το Βυζάντιο ώστε δεν μπορούσε να συντηρήσει 1.200 άντρες. Πέραν των τακτικών δυνάμεων, υπήρχαν και οι «πολιτοφύλακες», οι ικανοί να φέρουν όπλα δηλαδή πολίτες, οι οποίοι επιστρατεύονταν σε περιπτώσεις ανάγκης.
Αυτοί όμως ούτε σοβαρό εξοπλισμό διέθεταν ούτε –το κυριότερο– πολεμική εκπαίδευση και εμπειρία είχαν.
Και ούτε ήταν δυνατό να εκπαιδευτούν ως στρατιώτες, εφόσον όλοι τους είχαν πρωταρχικό μέλημα την επιβίωσή τους.
Τα ρημαγμένα από τους πολέμους και τις τουρκικές επιδρομές κτήματα έμειναν ακαλλιέργητα. Κατόπιν, η εξάπλωση των Τούρκων περιόρισε τη βυζαντινή επικράτεια γύρω από την Κωνσταντινούπολη, τους Επιβάτες και τη Σηλυβρία. 
Η οικονομική κατάρρευση είχε ως φυσική συνέπεια την πτώση και του βιοτικού επιπέδου, σε βαθμό εξαθλίωσης. Για να γλιτώσουν την πείνα, χιλιάδες κατέφευγαν στις διάφορες μονές και ελάμβαναν το σχήμα.
Ακόμα και η Κωνσταντινούπολη δεν κατοικούνταν πλέον από περισσότερους από 40.000 ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένων και των ξένων. Η μόνη αχτίδα φωτός προερχόταν από την Πελοπόννησο. Κι εκεί όμως τα πράγματα δεν ήταν τόσο ρόδινα όσο φαίνονταν.
Εκτός από τη διχόνοια μεταξύ των διαφόρων αρχόντων και των δεσποτών Παλαιολόγων, υπήρχε και η διχόνοια μεταξύ των ιδίων των μελών της αυτοκρατορικής οικογένειας, που απέβη καταστρεπτική για την εθνική υπόθεση.
Από την άλλη πλευρά, όμως, ούτε η Πελοπόννησος διέθετε το αναγκαίο ανθρώπινο δυναμικό και τους απαραίτητους οικονομικούς πόρους για να ενισχύσει την περικυκλωμένη Βασιλεύουσα – ούτε κατά τη διάρκεια της τελικής πολιορκίας ούτε και νωρίτερα.
Ο τακτικός στρατός των δεσποτών ήταν μικρός, αριθμώντας μόνο μερικές εκατοντάδες «καβαλαρίων» ιππέων και «κονταράτων» (δορυφόρων) πεζών.
Στις δυνάμεις αυτές, ο εκάστοτε δεσπότης προσέθετε και ένα μικρό αριθμό Φράγκων μισθοφόρων, οι οποίοι αποτελούσαν το καλύτερο τμήμα του στρατού.
Οι δεσπότες επίσης διέθεταν και ένα σχετικά μεγάλο αριθμό ελαφρών ιππέων, τους περίφημους «Στρατιώτες», οι οποίοι, κατά τους σύγχρονους Δυτικούς ιστορικούς, ήταν Αλβανοί. Στην πραγματικότητα όμως επρόκειτο για Έλληνες Ηπειρώτες, οι οποίοι κυνηγημένοι από Φράγκους, Τούρκους και Σέρβους, έφυγαν προς Νότο, σε δύο μεταναστευτικά κύματα μεταξύ 1350 και 1410, και εγκαταστάθηκαν στην Πελοπόννησο.
Τον κύριο όγκο όμως των στρατιωτικών δυνάμεων του Δεσποτάτου αποτελούσαν απλοί χωρικοί, ελεύθεροι καλλιεργητές ή δουλοπάροικοι των «Δυνατών» γαιοκτημόνων.
Για αυτούς ισχύουν όσα ειπώθηκαν και για τους «πολιτοφύλακες» της Κωνσταντινουπόλεως. Εξοπλισμένοι κυρίως με τόξα, χωρίς θώρακες, και νιώθοντας μεγάλη απέχθεια για τις επελάσεις του αντίπαλου Ιππικού, ήταν χρήσιμοι για αποστολές «κλεφτοπολέμου» ή για πολιορκίες, αλλά όχι για μάχες εκ παρατάξεως.
Επίσης, αρνούνταν συνήθως να εκστρατεύσουν πέραν του Ισθμού. Κι όμως, με έναν τέτοιο στρατό ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος παραλίγο να πραγματοποιήσει το θαύμα και να εκδιώξει τους Τούρκους από την Ευρώπη. Το μόνο που χρειαζόταν για να επιτύχει τον σκοπό του ήταν χρόνος. Δεν του δόθηκε όμως από τους αντιπάλους του.
Ο Κωνσταντίνος παρέμεινε στην Πόλη έως το 1444. Στο διάστημα αυτό νυμφεύθηκε την Αικατερίνη Γατελούζου, κόρη του Γενουάτη άρχοντα της Λήμνου, με προφανή πολιτικά κίνητρα.
Η σύζυγός του όμως πέθανε κατά τη διάρκεια μιας ακόμα εμφύλιας διαμάχης, όταν ο μικρότερος αδελφός του, Δημήτριος Παλαιολόγος, επιχείρησε να καταλάβει την Πόλη με την βοήθεια των Τούρκων.
Ο Κωνσταντίνος απέκρουσε την επίθεση, αλλά δυστυχώς υπήρξε μεγαλόψυχος απέναντι στον προδότη Δημήτριο, ο οποίος τελικώς αποδείχτηκε η προσωπικότητα που επέφερε τα μεγαλύτερα δεινά στον Ελληνισμό της εποχής. Το 1444 ο Κωνσταντίνος επέστρεψε στο Μυστρά και ανέλαβε τη διακυβέρνηση του Δεσποτάτου με τον αδερφό του Θωμά.
Στο μεταξύ, προέκυψαν νέα πολιτικά δεδομένα στη χερσόνησο του Αίμου. Στην Ήπειρο, ο Γεώργιος Καστριώτης, γιος του Έλληνα τοπάρχη Ιωάννη Καστριώτη –ο Σκεντέρμεπης (δηλαδή ο μπέης Αλέξανδρος) των Αλβανών και των Τούρκων– είχε ξεσηκώσει τους Ηπειρώτες κατά των Τούρκων, καθιστώντας έτσι κάθε απόπειρα των τελευταίων να τον καθυποτάξουν αποτυχημένη. Βορειότερα, ο Ούγγρος Ιωάννης Ουνιάδης πολεμούσε επίσης με επιτυχία τους Οθωμανούς.
Όλα έδειχναν ότι η ασιατική μάστιγα μπορούσε να καταπολεμηθεί. Ο Κωνσταντίνος μελέτησε προσεκτικά τις νέες εξελίξεις και αποφάσισε να δράσει.
Τότε συνέλαβε το παράτολμο σχέδιο να προελάσει προς Βορρά και, αφού ενωθεί με τον Καστριώτη και τον Ουνιάδη, όλοι μαζί να αναγκάσουν τους Τούρκους να τραβηχτούν πίσω στην Ασία.
Ανέπτυξε λοιπόν διπλωματικές σχέσεις με τους άλλους ηγεμόνες πολεμιστές, αλλά και με τον πάπα. Από τον τελευταίο ζητούσε στρατιωτική και οικονομική βοήθεια. Φαίνεται πως κάτι έλαβε τελικά, αφού το 1444-’45 κατόρθωσε να ενισχύσει το στρατό του με 300 Βουργουνδούς ιππότες.
Παράλληλα, άρχισε να αλληλογραφεί με τον μέγα Έλληνα, τον Κοραή του καιρού του, καρδινάλιο Βησσαρίωνα. Ο Βησσαρίων προέτρεπε τον Κωνσταντίνο να ακολουθήσει το παράδειγμα των Ελλήνων προγόνων του.
Του υπενθύμιζε ότι κυβερνούσε τη Λακεδαίμονα, τη χώρα του Λεωνίδα και του Αγησιλάου, οι οποίοι συνέτριψαν τους «βαρβάρους» του καιρού τους, ηθικά και κυριολεκτικά.
Του θύμισε τον Σπαρτιάτη στρατηγό της Καρχηδόνας Ξάνθιππο, ο οποίος συνέτριψε και αυτούς ακόμα τους Ρωμαίους. Τον προέτρεψε να εκπαιδεύσει στρατιωτικά τους υπηκόους του.
Ο Κωνσταντίνος ακολούθησε τις σοφές συμβουλές, στο βαθμό που αυτό ήταν δυνατό. Καταρχήν, ανοικοδόμησε το τείχος του Εξαμιλίου στον Ισθμό, ώστε να εξασφαλίσει το δεσποτάτο.
Έχοντας κατασκευάσει την «ασπίδα», αποφάσισε να λάβει στο χέρι και το δόρυ. Είχε έρθει ο καιρός να επιτεθεί. Η στιγμή ήταν πραγματικά κατάλληλη γιατί οι Τούρκοι και ο σουλτάνος τους, ο Μουράτ, ετοιμάζονταν να αντιμετωπίσουν μια χριστιανική στρατιά που είχε εισβάλει στη Βουλγαρία.
Οι «σταυροφόροι», επικεφαλής των οποίων ήταν ο βασιλιάς της Πολωνίας Λαδισλάβος και ο Ιωάννης Ουνιάδης, σκόπευαν να προελάσουν μέσω Βουλγαρίας και να πλήξουν τους Τούρκους στη Θράκη. Ο Κωνσταντίνος γνώριζε ότι επίκειτο η εκστρατεία, εφόσον διατηρούσε επαφές με τον Ουνιάδη.
Έφτασαν μάλιστα παπικοί αντιπρόσωποι στο Μυστρά, μέσω των οποίων συνομολογήθηκε ένα είδος συμμαχίας μεταξύ Ελλήνων και Ούγγρων. Κατόπιν τούτου λοιπόν ο Κωνσταντίνος και ο Θωμάς κίνησαν για την Αθήνα. Η πόλη αυτή κρατούνταν από τον Νέριο Ατζαγιόλι και αποτελούσε σημείο υποχρεωτικής διάβασης για την προς Βορρά εισβολή. Οι Έλληνες δεσπότες υποχρέωσαν τον Φράγκο δυνάστη να υποταχθεί και να καταβάλλει ετήσιο φόρο υποτέλειας 30.000 δουκάτων.
Προτίμησαν να μην τον εκθρονίσουν, ώστε να μην προκαλέσουν την έχθρα των Δυτικών. Προσάρτησαν όμως στο κράτος του Μυστρά τη Βοιωτία, την οποία και κατέστησαν βάση των επιχειρήσεών τους.
Κατόπιν επέστρεψαν στην Πελοπόννησο. Εκεί τους βρήκε και η δυσάρεστη είδηση της συντριβής των χριστιανικών δυνάμεων στη μάχη της Βάρνας. Τα ενωμένα πολωνικά, ουγγρικά και γαλλικά τμήματα είχαν αφανιστεί, κατόπιν ενετικής παρασπονδίας. Στο Μυστρά, ο Κωνσταντίνος επανεξέτασε την κατάσταση, η οποία σαφώς τώρα παρουσιαζόταν εξαιρετικά δυσμενής.
Παρ’ όλα αυτά ο Παλαιολόγος δεν έχασε το θάρρος του. Έχοντας εμπιστοσύνη στις δικές του δυνάμεις και ικανότητες, αποφάσισε να υλοποιήσει το σχέδιό του.
Έτσι, το Φεβρουάριο του 1445, κίνησε επικεφαλής του στρατού του από το Μυστρά. Δυστυχώς δεν έχουμε ακριβείς πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος και τη σύνθεση του στρατού αυτού.
Σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει να ξεπερνούσε τους 2-3.000 τακτικούς στρατιώτες και τους 5-7.000 ελαφρούς πεζούς και ιππείς.
Από τη Βοιωτία, οι Έλληνες βάδισαν προς τη Φωκίδα και την κεντρική Στερεά. Σύμφωνα με το «Χρονικό του Γαλαξειδίου», έξω από τα Σάλωνα (τη σημερινή Άμφισσα) δόθηκε μεγάλη μάχη μεταξύ των ελληνικών στρατευμάτων και των τμημάτων των Τούρκων μπέηδων της περιοχής. Αναφέρεται στο «Χρονικό Γαλαξειδίου του μοναχού Ευθυμίου (1703): «Ετότες ο κυρ Παλαιολόγος, εστώντας αυθέντης του Μορέως, εβουλήθηκε να διώξη τους Τούρκους, και εβγαίνοντας από τα Εξαμίλλια επήρε όλα τα χωριά στο μέρος του και ήρθε καταπάνου στο Σάλωνα και έγινε φοβερή αμάχη, και οι Τούρκοι νικηθήκασι και εχαλαστήκασι μαζί με τον μπέη τους. Και ο κυρ Παλαιολόγος εξουσίαζε το Σάλωνα, το Λοιδωρίκι, το Γαλαξείδι, και άλλα αχαμνότερα χωριά. Μαθαίνοντας αυτά τα κακά μαντάτα, ο μπέης του Ζητουνίου εξεκίνησε καταπάνου του με αμέτρητο ασκέρι, και ο κυρ Παλαιολόγος μην ημπορώντας να εξαναντιάση, έφυγε γοργόν και εκλείσθηκε στο Ξαμίλλι, που ήταν κατρογυρισμένο…»
Στη μάχη, ο Κωνσταντίνος θριάμβευσε, εξοντώνοντας το τουρκικό τμήμα και σκοτώνοντας τον επικεφαλής μπέη. Κατόπιν, ο ελληνικός στρατός κατέλαβε το Λιδωρίκι και όλη τη Φωκίδα και έφτασε έως τη Θεσσαλία.
Οι Έλληνες της Θεσσαλίας αμέσως ξεσηκώθηκαν κατά των Τούρκων και ενώθηκαν με τα στρατεύματα του Κωνσταντίνου. Η επανάσταση σύντομα εξαπλώθηκε.
Σε πολύ λίγο χρόνο όλος σχεδόν ο ηπειρωτικός κορμός της Ελλάδας είχε απελευθερωθεί, από την Αθήνα έως τα Γρεβενά και τις παρυφές της Πίνδου. Χρειαζόταν μόνο μια μικρή πίστωση χρόνου, για να νικηθούν οι Τούρκοι.
Ο Μουράτ, με εξασφαλισμένα τα νώτα του μετά τη θριαμβευτική του νίκη στη Βάρνα, έστειλε άμεσα ενισχύσεις στους μπέηδές του στην Ελλάδα. 
Σοβαρά ενισχυμένος, «με αρίφνητο ασκέρι», όπως αναφέρεται στο «Χρονικό του Γαλαξειδίου», ο εν λόγω μπέης της Λαμίας (Ζητούνι) στράφηκε κατά του Κωνσταντίνου. Ο τελευταίος, αδυνατώντας να αντισταθεί στη συντριπτική υπεροχή των Τούρκων, αναγκάστηκε να οπισθοχωρήσει.
Η εχθρική στάση όμως και του ηγεμόνα των Αθηνών Νέριο Ατζαγιόλι, τον υποχρέωσε να αποσυρθεί στον Ισθμό, πίσω από το τείχος του Εξαμιλίου. Στο μεταξύ είχε σπεύσει και ο ίδιος ο Μουράτ στην περιοχή.
Ο σουλτάνος ανακατέλαβε τη Φωκίδα και τη Θήβα. Την τελευταία μάλιστα την παρέδωσε στον ευνοούμενό του Ατζαγιόλι. Κατόπιν, μαζί τον περιώνυμο στρατηγό του Τουραχάν, στράφηκαν κατά του Εξαμιλίου.
Στο ίδιο διάστημα, ο Κωνσταντίνος δεν αδράνησε. Επιχείρησε να έρθει σε συνεννόηση με τον Σέρβο ηγεμόνα Γεώργιο Βράνκοβιτς, από τον οποίο ζήτησε να προβεί σε ενέργεια αντιπερισπασμού, η οποία θα χαλάρωνε την προς αυτόν ασκούμενη τουρκική πίεση.
Παράλληλα στράφηκε στους Ενετούς, ζητώντας τους άμεση βοήθεια, την οποία μπορούσαν να του διαθέσουν από τις φρουρές που διατηρούσαν στην Πελοπόννησο. Όλοι τους υποσχέθηκαν να βοηθήσουν. Στην πραγματικότητα όμως έμειναν αδρανείς.
Έτσι, ο Κωνσταντίνος βρέθηκε τελικά μόνος απέναντι στο σύνολο των τουρκικών δυνάμεων, οι οποίες υπολογίζονται ότι αριθμούσαν 80-100.000 εμπειροπόλεμους άντρες.
Ο Έλληνας δεσπότης δεν διέθετε περισσότερους από 10.000 άντρες, σύμφωνα με τους πιο έγκυρους υπολογισμούς. Στις 27 Νοεμβρίου 1446, ο πολυάριθμος τουρκικός στρατός εμφανίστηκε ενώπιον του Εξαμιλίου, διαθέτοντας πλήθος πολιορκητικών μηχανών, ακόμα και πυροβόλων. Ο Κωνσταντίνος, συνειδητοποιώντας ότι ήταν αδύνατο να αντέξει στην εχθρική έφοδο, επιχείρησε να έρθει σε συνεννόηση με τον σουλτάνο. Απέστειλε λοιπόν ως πρεσβευτή τον Χαλκοκονδύλη.
Ο σουλτάνος όμως συνέλαβε τον πρεσβευτή, τον έριξε στις φυλακές και απαίτησε από τον Κωνσταντίνο να κατεδαφίσει το τείχος του Εξαμιλίου.
Όταν εκείνος αρνήθηκε να συμμορφωθεί, ο Μουράτ επιτέθηκε στις 7 Δεκεμβρίου 1446. Παρά τη γενναία αντίσταση των Ελλήνων, οι Τούρκοι κυρίευσαν το οχύρωμα και προχώρησαν σφαγιάζοντας και λεηλατώντας στο δρόμο τους.
Πρώτη κυριεύτηκε και λεηλατήθηκε η Κόρινθος και κατόπιν η Σικυών. Την ίδια τύχη είχαν το Αίγιο και η Πάτρα, πλην της ακρόπολης της τελευταίας, οι υπερασπιστές της οποίας αντιμετώπισαν με επιτυχία όλες τις εχθρικές εφόδους.
Έτσι, ο σουλτάνος εγκατέλειψε την Πάτρα και επιτέθηκε στη Γλαρέντζα, την οποία και ισοπέδωσε.
Για να σώσει και την υπόλοιπη Πελοπόννησο, ο Κωνσταντίνος δέχτηκε τότε να πληρώσει φόρο στους Τούρκους, προκειμένου αυτοί να την εγκαταλείψουν.
Μόνο τότε ο θηριώδης σουλτάνος έφυγε, αφού όμως πρώτα γκρέμισε το τείχος του Εξαμιλίου και αιχμαλώτισε 60.000 Έλληνες. Αυτό ήταν και το τέλος του φιλόδοξου εγχειρήματος του Κωνσταντίνου να ανακτήσει την κυριαρχία της Ελλάδας.
Προδομένος, αφέθηκε μόνος να αντιπαλέψει το μεγάλου όγκου τουρκικό στράτευμα.
Ακριβώς το ίδιο θα συνέβαινε και επτά έτη αργότερα, όταν θα διακυβευόταν η τύχη αυτής της ίδιας της Βασιλίδας των πόλεων
