Το κάστρο της Κω, γνωστότερο ως κάστρο της Νεραντζιάς, αποτελεί το πιο σημαντικό σκέλος της ιπποτικής οχύρωσης που κατασκεύασαν οι Ιωαννίτες Ιππότες στα τέλη του 14ου αιώνα.

Το κάστρο βρίσκεται στην είσοδο του λιμανιού του νησιού, σε χώρο που στην αρχαιότητα ήταν νησί και συνδεόταν με την ξηρά μέσω γέφυρας, η οποία σώζεται μέχρι σήμερα (γέφυρα οδού Φοινίκων).

Στα τέλη του 14ου και αρχές του 15ου αιώνα η Κως πυκνοφυτεύτηκε με νεραντζιές και λεμονιές γι’ αυτό και ονομάστηκε «Νεραντζιά» και το κάστρο της.

Το κάστρο αποτελείται από δύο οχυρωμένους περιβόλους, ο εσωτερικός είναι προγενέστερος. Έχει ορθογώνιο σχήμα και στις γωνίες του πλαισιώνεται από 4 ψηλούς πύργους. Μία φαρδιά τάφρος χωρίζει τους δυο περιβόλους και μόνο στην ανατολική πλευρά ενώνονται με ένα λοξό κατηφορικό δρόμο.

Το κάστρο της Νεραντζιάς μαζί με το κάστρο του Αγίου Πέτρου στην απέναντι ακτή της Αρχαίας Αλικαρνασσού (Πετρούμι – Μποντρούμ) έλεγχαν το θαλάσσιο πέρασμα προς τους Άγιους Τόπους κατά την διάρκεια των Σταυροφοριών. Για το χτίσιμο του κάστρου έχουν χρησιμοποιηθεί πολλά αρχιτεκτονικά μέλη από την αρχαία πόλη της Κω και το Ασκληπιείο τα οποία είναι ορατά μέχρι και σήμερα εντοιχισμένα σε διάφορα σημεία του κάστρου.

Πάνω από την κεντρική πύλη υπάρχει ελληνιστική ζωφόρος με προσωπεία και γιρλάντες. Στην οροφή των εισόδων (κεντρική πύλη, πύλη Carmadino) έχουν τοποθετηθεί εγκάρσια κίονες από γρανίτη, προερχόμενοι πιθανότατα από την παλαιοχριστιανική βασιλική του Λιμένος.

Aπό περιγραφές των περιηγητών γνωρίζουμε ότι ο εσωτερικός περίβολος πρέπει να κτίστηκε πριν τα τέλη του 14ου αιώνα, όταν οι επιθέσεις του σουλτάνου Bαγιαζίτ I΄ γίνονται εντονότερες. Πάντως το παλαιότερο χρονολογημένο σωζόμενο κτίσμα του κάστρου είναι ο κυκλικός πύργος αμέσως αριστερά από την επικλινή γέφυρα που συνδέει τους δύο περιβόλους και φέρει τα οικόσημα των M. Mαγίστρων De Lastic (1437-1454) και De Milly (1454-1461). O εξωτερικός περίβολος είναι μεταγενέστερος, άρχισε να κτίζεται από τον M.M. D’Aubusson γύρω στα 1495, συνεχίστηκε από τον D’Amboise και ολοκληρώθηκε από τον Del Carretto στα 1514.

Mεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού περιβόλου στην βόρεια πλευρά, βρισκόταν ιπποτικό κτίσμα (αποθήκη) που αναστηλώθηκε κατά την Iταλοκρατία και χρησιμοποιείται σήμερα ως Mουσείο των αρχιτεκτονικών μελών της Kω. Aποτελεί έναν επισκέψιμο αρχαιολογικό χώρο και επιπλέον χρησιμοποιείται ως πρόχειρη έκθεση βωμών, γλυπτών και επιγραφών.

Το 19ο αιώνα το Κάστρο της Νεραντζιάς χρησιμοποιήθηκε σαν στρατώνας της τουρκικής φρουράς και κατοικία του Τούρκου διοικητή. Στις 17 Μαρτίου 1816 εξερράγη από ατύχημα μια πυριτιδαποθήκη και κατέστρεψε μεγάλο μέρος του κάστρου.

Η σημερινή του μορφή οφείλεται στην Ιταλική Αρχαιολογική Υπηρεσία η οποία κατά την διάρκεια της Ιταλικής κατοχής κατεδάφισε τις τουρκικές προσθήκες και προχώρησε σε εκτεταμένες εργασίες αποκατάστασης του κάστρου στην αρχική του μορφή.

Κατά τη γερμανική κατοχή στο κάστρο στρατωνίσθηκε η φρουρά και λειτούργησε ως φυλακή. Κηρύχθηκε ιστορικά διατηρητέο το 1948.